Komisja Europejska zatwierdziła schemat niwolumab + ipilimumab leczenia zaawansowanego czerniaka
Komisja Europejska dopuściła do obrotu niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem w leczeniu zaawansowanego (nieoperacyjnego lub przerzutowego) czerniaka u osób dorosłych – jest to pierwsze i jedyne zarejestrowane połączenie dwóch leków immunoonkologicznych w Unii Europejskiej. Rejestracja ta umożliwi dostęp do tego schematu we wszystkich 28 państwach członkowskich UE. Rejestracja była oparta na badaniu CheckMate -067 – prowadzonym metodą podwójnej ślepej próby, randomizowanym badaniu fazy 3, w którym terapia skojarzona niwolumab + ipilimumab oraz niwolumab stosowany w monoterapii wykazywały korzystniejsze wyniki dotyczące czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) oraz odsetka odpowiedzi obiektywnych (ORR) u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem, niezależnie od statusu mutacji BRAF, w porównaniu do samego ipilimumabu. Profil bezpieczeństwa był zgodny z wcześniejszymi badaniami oceniającymi ten schemat.
W badaniu CheckMate -067, po zastosowaniu skojarzenia niwolumab + ipilimumab wykazano redukcję ryzyka progresji choroby o 58% w porównaniu ze stosowaniem ipilimumabu w monoterapii u wcześniej nieleczonych pacjentów z zaawansowanym czerniakiem (HR=0,42 [99,5% CI: 0,32–0,56; p<0,0001]) podczas gdy w grupie leczonej niwolumabem w monoterapii zaobserwowano redukcję ryzyka o 45% w porównaniu ze stosowaniem ipilimumabu w monoterapii (HR=0,55 [99,5% CI: 0,42–0,73; p<0,0001]). Mediana PFS w grupie terapii skojarzonej niwolumab + ipilimumab wynosiła 11,5 miesiąca (95% CI: 8,9–22,18) oraz 6,9 miesiąca (95%CI: 4,3–9,5) dla niwolumabu w monoterapii w porównaniu z 2,89 miesiąca (95% CI: 2,8–3,4) dla ipilimumbu w monoterapii w okresie obserwacji trwającym co najmniej 18 miesięcy. Dla skojarzenia niwolumab + ipilimumab oraz dla niwolumabu w monoterapii wykazano również wyższy wskaźnik ORR (ORR: odpowiednio 58% i 44%, p<0,0001) w porównaniu ze stosowaniem ipilimumabu w monoterapii (19%). Mediana czasu trwania odpowiedzi nie została osiągnięta w grupie terapii skojarzonej niwolumab + ipilimumab , a w grupie niwolumabu w monoterapii wynosiła 22,3 miesiąca , w porównaniu z 14,4 miesiąca w grupie ipilimumabu w monoterapii.
Rejestracja ta była również oparta na danych z badania fazy 2, CheckMate ‑069, w którym w grupie terapii skojarzonej niwolumab + ipilimumab wykazano wartość ORR (pierwszorzędowy punkt końcowy) na poziomie 61% (95% CI: 48,9–72,4) u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem bez mutacji BRAF w porównaniu z ORR 11% (95% CI: 3–25,4) w grupie ipilimumabu w monoterapii w okresie obserwacji trwającym co najmniej 11 miesięcy. Szacunkowe wskaźniki 12- i 18-miesięcznego całkowitego czasu przeżycia (OS) wynosiły odpowiednio 79% (95% CI: 67, 87) i 73% (95% CI: 61, 82) w grupie skojarzenia niwolumab + ipilimumab oraz odpowiednio 62% (95% CI: 44, 75) i 56% (95% CI: 39, 70) w grupie ipilimumabu w monoterapii.
Zatwierdzenie oparte na większej skuteczności wykazanej w porównaniu z ipilimumabem w kluczowym badaniu fazy 3
Badanie CheckMate -067 to prowadzone metodą podwójnej ślepej próby, randomizowane badanie fazy 3, w którym oceniano terapię skojarzoną niwolumab + ipilimumab lub stosowanie niwolumabu w monoterapii w porównaniu z ipilimumabem w monoterapii u pacjentów z wcześniej nieleczonym zaawansowanym czerniakiem, zarówno z dodatnim statusem mutacji BRAF V600, jak i bez mutacji BRAF. Łącznie 945 pacjentów zrandomizowano do grup otrzymujących skojarzenie niwolumab + ipilimumab (niwolumab 1 mg/kg oraz ipilimumab 3 mg/kg co 3 tygodnie, łącznie 4 dawki, a następnie niwolumab 3 mg/kg co 2 tygodnie; n=314), niwolumab w monoterapii (3 mg/kg co 2 tygodnie; n=316) lub ipilimumab w monoterapii (3 mg/kg co 3 tygodnie przez 4 dawki, a następnie placebo co 2 tygodnie; n=315). Randomizacja była stratyfikowana według poziomu ekspresji PD-L1 (≥5% albo <5%), statusu mutacji BRAF, a także stadium zaawansowania M w systemie klasyfikacji stadium zaawansowania według Amerykańskiego Komitetu Onkologicznego (AJCC). Pacjenci otrzymywali leczenie do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnych działań toksycznych. Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) i całkowity czas przeżycia (OS); badanie to wciąż trwa, a pacjenci są nadal obserwowani pod kątem OS. Oceniano także odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) i czas trwania odpowiedzi.
Dla terapii skojarzonej niwolumab + ipilimumab oraz dla niwolumabu w monoterapii wykazano również wyższy wskaźnik ORR (ORR: odpowiednio 58% i 44%, p<0,0001) w porównaniu ze stosowaniem ipilimumabu w monoterapii (19%). Odnotowano 38 (12%) przypadków odpowiedzi całkowitej oraz 143 (46%) przypadki odpowiedzi częściowej u pacjentów leczonych skojarzeniem niwolumab + ipilimumab, a także 31 (10%) przypadków odpowiedzi całkowitej oraz 107 (34%) przypadków odpowiedzi częściowej u pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii, w porównaniu z 7 (2%) przypadkami odpowiedzi całkowitej oraz 53 (17%) przypadkami odpowiedzi częściowej wśród pacjentów leczonych ipilimumabem w monoterapii. Mediana czasu trwania odpowiedzi nie została osiągnięta (0+–24+ miesiące) w grupie terapii skojarzonej niwolumab + ipilimumab i wynosiła 22,3 miesiąca (0+–23+) w grupie niwolumabu w monoterapii, w porównaniu z 14,4 miesiąca (1,4–22,3+) w grupie ipilimumabu w monoterapii.
W połączonym zbiorze danych dotyczących terapii skojarzonej niwolumab + ipilimumab, na podstawie trzech badań oceniających to połączenie leków, najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥10%) były: wysypka (51%), uczucie zmęczenia (43%), biegunka (42%), świąd (35%), nudności (25%), gorączka (19%), zmniejszenie apetytu (15%), niedoczynność tarczycy (15%), wymioty (14%), zapalenie okrężnicy (14%), bóle brzucha (13%), bóle stawów (11%) i bóle głowy (11%). Większość działań niepożądanych miała łagodne lub umiarkowane nasilenie (stopień 1 lub 2). Wśród pacjentów leczonych skojarzeniem niwolumab + ipilimumab w badaniu CheckMate -067, u 151/313 (48%) pacjentów działania niepożądane stopnia 3 lub 4 wystąpiły po raz pierwszy w fazie wstępnego leczenia skojarzonego. Wśród 147 pacjentów w tej grupie, którzy kontynuowali leczenie w fazie monoterapii, u 37 (25%) wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane stopnia 3 lub 4 w fazie monoterapii.
Informacje o zaawansowanym czerniaku
Czerniak jest nowotworem skórnym charakteryzującym się niekontrolowanym wzrostem znajdujących się w skórze komórek wytwarzających pigment (melanocytów). Czerniak przerzutowy jest najbardziej śmiertelną postacią choroby, występuje wtedy, gdy nowotwór ulegnie rozsiewowi poza powierzchnię skóry na inne narządy, takie jak węzły chłonne, płuca, mózg lub inne obszary ciała. Czerniak zajmuje dziewiąte miejsce wśród innych nowotworów pod względem liczby zachorowań w Europie. Szacuje się, że co roku w Europie rozpoznaje się 100 tys. nowych zachorowań na czerniaka a ponad 20 tys. umiera z jego powodu.
O leku niwolumab
Komórki rakowe mogą wykorzystywać szlaki „regulacyjne” takie jak szlaki punktów kontrolnych, by ukryć się przed systemem immunologicznym i ochronić nowotwór przed jego atakiem. Niwolumab to inhibitor immunologicznego punktu kontrolnego PD-1, który wiąże się z receptorem punktu kontrolnego PD-1 ulegającym ekspresji na aktywowanych limfocytach T i blokuje jego oddziaływanie z PD-L1 i PD-L2, zapobiegając hamowaniu odpowiedzi immunologicznej.
Niwolumab jest pierwszym na świecie inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego PD-1, który został dopuszczony do stosowania w lipcu 2014 roku. Obecnie może być stosowany w 48 krajach, w tym w Stanach Zjednoczonych, Japonii i Unii Europejskiej.
